Schon über die ausreichende Therapie einer akuten Lyme-Boreliose im Frühstadium (idealerweise beim Autreten der Wanderröte) herrscht keine Einigkeit. Mittel der Wahl ist auf jeden Fall das Antibiotikum Doxycyclin, jedoch gibt es unterschiedliche Ansichten über die Dosierung und die Dauer der Therapie. Die häufig vom Hausarzt verschriebene Therapie mit 200 mg Doxycyclin täglich über 14 Tage scheint in einigen Fällen nicht ausreichend zu sein. Die deutsche Borreliose-Gesellschaft (ein Zusammenschluss vo Ärzten und Wissenschaftlern, die Borreliosepatienten behandeln oder die Borreliose erforschen) empfiehlt im Frühtadium 400 mg Doxycyclin täglich über mindestens 4 Wochen.

Doxycyclin wird im Allgemeinen gut vertragen. Zu beachten ist, dass die Wirkung von Doxycyclin von Calcium beeinträchtigt wird. Doxycyclin sollte also nie zusammen mit Milchprodukten oder anderen calciumhaltigen Lebensmitteln eingenommen werden. Die häufigste Nebenwirkung von Doxycyclin sind Magen-/ Darmbeschwerden. Dem kann orgebeugt werden, indem das Doxycyclin nur nach ausreichenden Mahlzeiten eingenommen wird. In seltenen Fällen führt die Einnahme von Doxycyclin zu einer erhöhten Lichtempfindlichkeit der Haut. Sie sollten also während der Einnahme auf Sonnenbäder und Solariumsbesuche unbedingt verzichten.

Noch unüberichtlicher ist die Lage bei der Therapie der späteren Stadien der Lyme-Borreliose. Standardtherapie sind Antibiotikainfusionen mit Ceftriaxon (2 g täglich) über 14 oder 21 Tage. Diese Therapie scheint aber in einer Vielzahl der Fälle nicht ausreichend zu sein, um die Symptome einer späten Lyme-Borreliose zu beseitigen.

Zahlreiche Antibiotika in verschiedenen Kombinationen werden zur Therapie der späten Stadien der Lyme-Borreliose ausprobiert, teilweise über Monate. Allgemeine Empfehlungen sind kaum möglich. Bei unterschiedlichen Patienten können sehr unterschiedliche Therapieansätze funktionieren, und es gibt bisher keine Studien, welche Antibiotika wirksam sind oder ob eine lange Antibiotikatherape bei fortbestehenden Symptomen einer Lyme-Borreliose überhaupt wirksam ist.